2024年度邵逸夫生命科學與醫學獎平均頒予鄧瑞麗 (Swee Lay Thein) 和斯圖爾特・奧金 (Stuart Orkin)，以表彰他們發現從胎兒到成人血紅蛋白轉換的基因和分子機制，為治療兩種影響著全世界數百萬人及極其嚴重的血液疾病，鐮狀紅血球貧血症和乙型地中海貧血症，開創了一種革命性且高效的基因組編輯療法。鄧瑞麗是美國國家衛生研究院國家心、肺及血液研究所鐮狀細胞部資深研究員及主管。斯圖爾特・奧金是美國哈佛大學醫學院大衛・內森傑出兒科講座教授。

鐮狀紅血球疾病和乙型地中海貧血是影響全球超過二千萬人的血液疾病。世界上有5% 的人口携帶著血紅蛋白的異常遺傳基因，每年有30萬名嬰兒出生時患有嚴重的血紅蛋白異常疾病。大多數患有鐮狀紅血球疾病的人都具有非洲血統或是自認為黑種人。鐮狀細胞的特徵是可以預防瘧疾，這便解釋了鐮狀細胞基因普遍存在於世界特定地區人群中的原因。

第一個鐮狀細胞病例的記錄可追溯到1846年，於1922年這種疾病被命名為鐮狀紅血球貧血症。紅血球變成鐮刀形狀是由血紅蛋白異常導致的低氧水平引起的。血紅蛋白是紅血球中的蛋白質，負責將氧氣輸送到我們的身體各個組織。在出生後不久，體內會發生一種轉變，血紅蛋白會從胎兒形式轉換為成人形式。

衆所周知，儘管鐮狀紅血球貧血症是由單一基因的改變而引起的疾病，但其病情的嚴重程度是有差異的。事實上，在20世纪70年代至90年代進行的研究表明，一些患有遺傳性疾病的患者會持續產生胎兒血紅蛋白，使鐮狀紅血球疾病的病情減輕。這種情況被稱為遺傳性胎兒血紅蛋白持續存在症。

在鄧瑞麗和斯圖爾特・奧金傑出的職業生涯中，他們各自對紅血球疾病的分析作出了廣泛而獨立的貢獻。當他們進行互補和強化的發現時，他們的工作便交匯在一起，並最終開發出治療鐮狀紅血球疾病和乙型地中海貧血症的療法。

鄧瑞麗對在鐮狀紅血球疾病和乙型地中海貧血症特徵上表現出極端差異的患者個體進行全基因組關聯研究時，取得了變革性的發現。她的目標是找出與疾病嚴重性相關的基因。當她發現胎兒血紅蛋白所產生的大多數遺傳變異是由於血紅蛋白以外的基因編碼成分發生變化，她改變了對鐮狀細胞特徵如何引起表型變化的理解。鄧使用一種名為連鎖分析的技術，確定了受鐮狀特徵變異影響的遺傳區域。她將這些變化定位到一個名為BCL11A的基因上，首次將BCL11A與紅血球疾病聯繫起來。她報告說，BCL11A在2號染色體上編碼了一種稱為鋅指DNA結合調節蛋白的物質。她的結論是，BCL11A是胎兒血紅蛋白產生的主要調節因子。鄧的發現為後來針對BCL11A進行干預的治療方法開闢了道路，可以此對抗鐮狀紅血球貧血症和乙型地中海貧血症。

斯圖爾特・奧金在其出色的工作中確定了BCL11A蛋白是胎兒血紅蛋白啟動子的抑制因子，而在遺傳性胎兒血紅蛋白持續存在症患者身上，正是這個啟動子發生了突變。奧金證明了下調BCL11A的表達能夠矯正基因改造小鼠的鐮狀細胞疾病，這一實驗對於推動通過改變BCL11A的產生以治療鐮狀細胞病和乙型地中海貧血症這一令人興奮的理念至關重要。奧金接下來於BCL11A增強子成份中確定了一個特定位點，在血液幹細胞中使用CRISPR基因組編輯技術刪除該位點時，BCL11A的表達便會受抑制。這種基因組改變重新激活了胎兒血紅蛋白的產生。奧金的小鼠研究為在鐮狀紅血球疾病和乙型地中海貧血症患者中使用CRISPR基因組編輯技術進行臨床試驗奠定了基礎。事實上，這些試驗獲得了變革性的成果：鐮狀紅血球疾病患者擺脫了鐮狀細胞危象和貧血，而乙型地中海貧血患者則毋需再依賴輸血。

美國食品藥物管理局於2023年12月批准了兩種鐮狀紅血球疾病的幹細胞療法。其中一種名為CASGEVY，由美國福泰製藥公司根據鄧和奧金的發現而製造，這是首個獲得批准使用CRISPR基因組編輯技術的療法。

鄧和奧金的工作典範地展示了基礎研究、疾病研究和轉化醫學如何為開發拯救生命的變革性療法奠定基礎。

邵逸夫生命科學與醫學獎遴選委員會

2024年5月21日 香港