2023年度邵逸夫生命科學與醫學獎平均頒予帕特里克・克拉瑪 (Patrick Cramer)和伊娃・諾加利斯 (Eva Nogales)，以表彰他們開創性的結構生物學研究，使負責基因轉錄的蛋白質機制能夠於單個原子尺度上視覺化。他們揭示了生命的基本過程之一的基因轉錄機制的每一個步驟，正常的基因轉錄如何促進健康，以及機能失調如何導致疾病。帕特里克・克拉瑪是德國馬克斯普朗克多學科科學研究所分子生物學系主任暨馬克斯普朗克學會候任主席。伊娃・諾加利斯是美國加州大學伯克萊分校分子與細胞生物學系生物化學、生物物理和結構生物學傑出教授。

弗朗西斯・克里克於1958年提出的一套理論–中心法則–是生命的基本概念。當中涉及三個關鍵分子：脫氧核糖核酸 (DNA) 包含生物體的基因藍圖。DNA基因組包含生產生物體所有蛋白質所需的信息。蛋白質賦予細胞、組織和生物體以其形態和功能。特定的DNA指令，通過一個稱為基因轉錄的過程，被轉化為單獨的信使核糖核酸 (mRNA) 分子，產生特定的蛋白質。至關重要的是，特定基因的轉錄必須於正確時間和正確的細胞位置發生，這樣功能所需的蛋白質子集方會在所需時間和位置產生。基因轉錄過程有四個步驟：1. 啟動；2. 暫停/啟動子清除；3. 延伸；4. 終止。今屆邵逸夫獎得獎者伊娃・諾加利斯和帕特里克・克拉瑪開創了結構生物學研究，使負責基因轉錄的蛋白質機制能夠於單個原子尺度上視覺化。他們揭示了基因轉錄機制的每一個步驟，正常的基因轉錄如何促進健康，以及機能失調如何導致疾病。

在原子尺度上，視覺化生物學需要確定進行催化生命過程的蛋白質機器結構，這些結構既微小而又異常複雜。要達到這個目的有兩種主要方法：X射線晶體學和冷凍電子顯微鏡技術。伊娃・諾加利斯將工作重點放在轉錄前起始複合體 (PIC) 上，開創冷凍電子顯微鏡技術，改變了我們對基因轉錄早期步驟的理解。這個微型機器的核心是由14種蛋白質和DNA組成，是啟動基因轉錄過程所必需的。值得注意的是，PIC複合體稀少、脆弱且極其靈活，諾加利斯能夠捕捉到它們的結構，確實是一項巨大的成就。諾加利斯揭示複合體中主要的參與者，一種稱為RNA聚合酶II的蛋白質，如何接合DNA，如何打開DNA雙螺旋結構以暴露所需的PIC複合體結合位置，一旦結合，PIC複合體如何固定在DNA上，以及如何於不同狀態的PIC之間實現耦合以允許轉錄啟動。帕特里克・克拉瑪使用X射線晶體學和冷凍電子顯微鏡技術捕捉基因轉錄的連續步驟，從而確定許多嘆為觀止的結構。克拉瑪所發現的一系列結構包括完整的PIC，它是一個擁有46個蛋白質的機器，當中包括被稱為介質和轉錄因子IIH (TFIIH) 的關鍵參與者。此外，克拉瑪還揭示了在RNA聚合酶II啟動一個mRNA信使合成後的結構。這些結構包括暫停的延伸複合物、動態中的延伸複合物、與核小體一起的延伸複合物 (核小體是被DNA包裹著的蛋白質，延伸複合物必須清除它們才能進行轉錄)、與核小體和重塑因子一起的延伸複合物，以及帶有mRNA前體剪接複合物的延伸複合物 (剪接複合物在延伸後將mRNA拼接在一起)。綜合而言，克拉瑪所發現的非凡結構帶給我們世界上第一部基因轉錄的「電影」。

基因轉錄是生命最核心的過程之一。諾加利斯和克拉瑪劃時代的發現引發了我們對於基因轉錄理解模式的轉變。他們展示轉錄如何啟動和進行，以及如何調節轉錄令細胞分化，從而使生物體能夠正常發育和發揮作用。

邵逸夫生命科學與醫學獎遴選委員會

2023年5月30日 香港