2022年度邵逸夫生命科學與醫學獎平均頒予保羅 · 內古列斯庫(Paul A Negulescu)和邁克爾 · 威爾士(Michael J Welsh)，以表彰他們發現囊腫性纖維化是分子、生物化學和功能上出現缺陷所引致，以及鑑別和研發新藥物去修復這些缺陷，因而能夠治療大多數患者。這些發現和藥物不但減輕人類的痛苦，並拯救了無數生命。保羅·內古列斯庫是美國福泰製藥公司聖地亞哥研究部高級副總裁暨研究部主管。邁克爾·威爾士是美國愛荷華大學內科系教授 (肺科、重症監護和職業病醫學)；也是神經外科、神經科、分子生理及生物物理教授暨帕帕約翰生物醫學研究所所長。

囊腫性纖維化(Cystic Fibrosis，縮寫為CF)是一種很常見的嚴重單基因遺傳疾病，全球有超過 80,000人受影響。發生突變而致病的單個基因稱為囊腫性纖維化跨膜調節器(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)，簡稱CFTR。CFTR蛋白的功能是確保氯離子的正常流動。氯離子是鹽的一種成分，存在於人體分泌出來的體液，如汗液、唾液和黏液之中。這些液體能保持細胞潤滑，對器官功能的正常運作十分重要。在囊腫性纖維化患者中，這些分泌物會變得濃縮而黏稠，不能充當潤滑劑，尤其是肺部的分泌物，更會堵塞通道，引起致命的病變。很多CFTR中不同的突變都會導致患病，但其中一種稱為F508del的突變尤其重要，因為大約百份之九十的患者的CFTR都發現帶有這種突變。

來自愛荷華大學的邁克爾・威爾士教授於1990至1991年間發現CFTR蛋白可形成一條氯離子通道，並揭示CFTR蛋白的活性是如何被調節的。他通過提供正常的CFTR基因去糾正培養中的病人細胞的囊腫性纖維化缺陷，從而證明糾正有缺陷的基因是一種可行的治療方法。在這個非同尋常的研究(1992–1993)中，威爾士證明了不同的囊腫性纖維化致病突變是如何影響CFTR蛋白—有些是抑制CFTR蛋白的製造，有些是干擾CFTR蛋白輸送到細胞膜，有些是阻止CFTR蛋白的氯離子運輸通道的開放或令該通道失去運輸功能。威爾士根據這些機制對不同的人類囊腫性纖維化突變進行分類，並製定出一個方案來糾正每種類型的潛在缺陷。重要的是，威爾士表明具有常見的F508del突變的CFTR蛋白有多種缺陷，該蛋白不能到達細胞膜，並且在氯離子運輸方面也出現問題。非常關鍵的是，威爾士研發出一個實驗條件，使CFTR-F508del蛋白能夠進入細胞膜，他還證明當該蛋白確實到達細胞膜時，就能發揮其作用。這個突破性的發現意味著如果可以研發一種治療策略使CFTR-F508del進入細胞膜，將有利於對抗這種疾病。

來自福泰製藥公司的保羅・內古列斯庫實現了從機制至治療邁出了一大步。他和福泰團隊利用一種極具冒險的方法來篩選出可以「修復」缺陷蛋白的化合物，因而發現了能治療囊腫性纖維化的小分子。此外，由於有許多不同的突變會引發囊腫性纖維化，他們仍不確定是否可以研發出一種能夠治療大部分囊腫性纖維化患者的藥物。內古列斯庫首先發現了一種可刺激CFTR通道功能的CFTR「增強劑」。這種被稱為Kalydeco的藥物獲得了突破性的肯定。然而，Kalydeco只對一小撮患有某些罕見CFTR突變的囊腫性纖維化患者有用，而對絕大多數具有CFTR-F508del突變的囊腫性纖維化患者沒有效用。在一項更加大膽的研究中，內古列斯庫篩選出能夠糾正有販運缺陷的CFTR-F508del蛋白的分子。值得注意的是，他發現了這種名為「蛋白質矯正劑」的分子。他將新的分子與Kalydeco結合在一起，命名為Orkambi。他又對Orkambi進行了兩次改進，將兩種「蛋白質矯正劑」與一種「增強劑」相結合，製造出三聯療法(Trikafta)，並於2019年獲得批准臨床應用。三聯療法能夠幫助患有CFTR-F508del突變以及177種罕見CFTR突變的病人。目前，有百份之五十的囊腫性纖維化患者服用福泰囊腫性纖維化藥物。 威爾士和內古列斯庫的綜合貢獻代表了從基礎研發到應用於拯救生命的完美生物醫藥鏈。他們特別值得獲頒邵逸夫生命科學與醫學獎 。

邵逸夫生命科學與醫學獎遴選委員會

2022年5月24日  香港