2024年度邵逸夫生命科学与医学奖平均颁予邓瑞丽 (Swee Lay Thein) 和斯图尔特・奥金 (Stuart Orkin)，以表彰他们发现从胎儿到成人血红蛋白转换的基因和分子机制，为治疗两种影响着全世界数百万人及极其严重的血液疾病，镰状红血球贫血症和乙型地中海贫血症，开创了一种革命性且高效的基因组编辑疗法。邓瑞丽是美国国家卫生研究院国家心、肺及血液研究所镰状细胞部资深研究员及主管。斯图尔特・奥金是美国哈佛大学医学院大卫・内森杰出儿科讲座教授。

镰状红血球疾病和乙型地中海贫血是影响全球超过二千万人的血液疾病。世界上有5% 的人口携带着血红蛋白的异常遗传基因，每年有30万名婴儿出生时患有严重的血红蛋白异常疾病。大多数患有镰状红血球疾病的人都具有非洲血统或是自认为黑种人。镰状细胞的特征是可以预防疟疾，这便解释了镰状细胞基因普遍存在于世界特定地区人群中的原因。

第一个镰状细胞病例的记录可追溯到1846年，于1922年这种疾病被命名为镰状红血球贫血症。红血球变成镰刀形状是由血红蛋白异常导致的低氧水平引起的。血红蛋白是红血球中的蛋白质，负责将氧气输送到我们的身体各个组织。在出生后不久，体内会发生一种转变，血红蛋白会从胎儿形式转换为成人形式。

衆所周知，儘管镰状红血球贫血症是由单一基因的改变而引起的疾病，但其病情的严重程度是有差异的。事实上，在20世纪70年代至90年代进行的研究表明，一些患有遗传性疾病的患者会持续产生胎儿血红蛋白，使镰状红血球疾病的病情减轻。这种情况被称为遗传性胎儿血红蛋白持续存在症。

在邓瑞丽和斯图尔特・奥金杰出的职业生涯中，他们各自对红血球疾病的分析作出了广泛而独立的贡献。当他们进行互补和强化的发现时，他们的工作便交汇在一起，并最终开发出治疗镰状红血球疾病和乙型地中海贫血症的疗法。

邓瑞丽对在镰状红血球疾病和乙型地中海贫血症特征上表现出极端差异的患者个体进行全基因组关联研究时，取得了变革性的发现。她的目标是找出与疾病严重性相关的基因。当她发现胎儿血红蛋白所产生的大多数遗传变异是由于血红蛋白以外的基因编码成分发生变化，她改变了对镰状细胞特征如何引起表型变化的理解。邓使用一种名为连锁分析的技术，确定了受镰状特征变异影响的遗传区域。她将这些变化定位到一个名为BCL11A的基因上，首次将BCL11A与红血球疾病联系起来。她报告说，BCL11A在2号染色体上编码了一种称为锌指DNA结合调节蛋白的物质。她的结论是，BCL11A是胎儿血红蛋白产生的主要调节因子。邓的发现为后来针对BCL11A进行干预的治疗方法开闢了道路，可以此对抗镰状红血球贫血症和乙型地中海贫血症。

斯图尔特・奥金在其出色的工作中确定了BCL11A蛋白是胎儿血红蛋白啟动子的抑制因子，而在遗传性胎儿血红蛋白持续存在症患者身上，正是这个啟动子发生了突变。奥金证明了下调BCL11A的表达能够矫正基因改造小鼠的镰状细胞疾病，这一实验对于推动通过改变BCL11A的产生以治疗镰状细胞病和乙型地中海贫血症这一令人兴奋的理念至关重要。奥金接下来于BCL11A增强子成份中确定了一个特定位点，在血液干细胞中使用CRISPR基因组编辑技术删除该位点时，BCL11A的表达便会受抑制。这种基因组改变重新激活了胎儿血红蛋白的产生。奥金的小鼠研究为在镰状红血球疾病和乙型地中海贫血症患者中使用CRISPR基因组编辑技术进行临床试验奠定了基础。事实上，这些试验获得了变革性的成果：镰状红血球疾病患者摆脱了镰状细胞危象和贫血，而乙型地中海贫血患者则毋需再依赖输血。

美国食品药物管理局于2023年12月批准了两种镰状红血球疾病的干细胞疗法。其中一种名为CASGEVY，由美国福泰製药公司根据邓和奥金的发现而製造，这是首个获得批准使用CRISPR基因组编辑技术的疗法。

邓和奥金的工作典范地展示了基础研究、疾病研究和转化医学如何为开发拯救生命的变革性疗法奠定基础。

邵逸夫生命科学与医学奖遴选委员会

2024年5月21日 香港