伊恩.维尔穆特(Ian Wilmut)基夫.坎贝尔(Keith Campbell)山中伸弥(Shinya Yamanaka)前沿性的研究揭示,哺乳动物细胞可以再塑成为早期的干细胞,他们的研究也为推进人类疾病治疗新方法和农业的发展做出了重要贡献。

在包括人类在内的嵴椎动物发育过程中,受精卵发育成胚胎,胚胎内的细胞通过分化产生构成不同组织和器官的体细胞。受精卵被认为是全能性的,因为它可以发育成一个完整的机体,而胚胎内的细胞被认为是多能性的,因为它们只能分化成为构成器官的体细胞。半个世纪以前,英国剑桥大学的胚胎学家约翰·哥登发现,发育钟可以被逆转,青蛙终末分化的体细胞可以再次获得多能性或全能性功能。随后的研究证明,哺乳动物细胞,特别是人的细胞,也可以通过再塑恢复其全能性。这些研究,不但推进了我们对发育机制的了解,更使我们相信,在此基础上,会给我们带来疾病治疗方法的巨大进步。这些突破性的研究发生在最近15年。2008年度邵逸夫生命科学与医学奖获奖科学家们所做出的里程碑式的贡献,将干细胞的研究带到了一个全新的时代,全人类将因此而获益。

伊恩.维尔穆特基夫.坎贝尔多年共事于爱丁堡附近的罗斯林研究所,他们的研究专注于利用实验室的手段揭示绵羊从卵到出生这一阶段的早期发育生理学问题。1995年,他们利用绵羊的胚胎细胞克隆了一对羔羊,命名为 Megan 和 Morag。后来,他们也采用来自胚胎细胞,绵羊胎儿细胞和成年绵羊体细胞的核移植进从母羊体内获得的受精卵。尽管成活率很低,他们还是获得了一些成活的羔羊,其中的一只被命名为多利,它的核来自成年绵羊乳腺上皮细胞。多利是采用成年体细胞再塑成全能细胞而获得的第一只哺乳动物。他们又克隆了一只带有人基因,名字叫做Polly的绵羊。这一工作证明在克隆前可以把人的基因插入供体绵羊DNA中,并用之生产对人类有价值的蛋白质。随后,他们的工作在其他种类动物中得以重复,并成为一种以克隆高价值动物生产药用产品的方法,同时也为农业技术的改进做出了贡献。

山中伸弥的研究方向是对成年体细胞进行胚胎干细胞功能再塑。维尔穆特和坎贝尔的工作证明成年哺乳动物细胞可以再塑成为多能性的胚胎干细胞功能。由于胚胎干细胞是多能性的,它们具有分化成多种治疗性细胞类型的潜力。在他们的研究基础上,山中伸弥系统性地分析了几百种在胚胎细胞和体细胞表达有差异的基因。在2006年,他的报告说只要引入4种基因,就可以将成年小鼠皮肤细胞诱导成为胚胎样细胞,他称之为诱导型多能干细胞(iPS)。这一成果震惊了科学界。他进一步证明这些多能干细胞可以产生具有完全繁殖能力的小鼠,证明这些细胞确实是多能性的。他的工作迅速被麻省理工学院、哈佛大学、加州大学洛杉机分校及加州大学旧金山(旧金山)分校的同行证实。他的工作的下一个问题是该方法是否也同样适用于人成纤维细胞。2007年11月,山中伸弥的实验室和威斯康辛大学 James Thomson 实验室同时宣布,人皮肤成纤维细胞也可以用同样的方法诱导成为多能干细胞。在这一发现基础上,其他实验室完成的动物实验证明采用这一方法用来治疗小鼠模型的镰刀型贫血病和帕金逊综合症是可行的。虽然这一方法要用于人类疾病的治疗还需要进一步的研究,但是他的发现开启了利用病人自身皮肤细胞获得可遗传操作的多能干细胞以治疗疾病的大门。由于DNA是病人自身的,它避免了移植免疫排斥的问题。这是治疗性克隆的一大进步,在此之前的治疗性克隆需要人的卵子以进行核移植来获得干细胞,不但存在伦理学的问题,而且至今也未能在人细胞中获得成功。


邵逸夫生命科学与医学奖遴选委员会
(译自英文原稿)

2008年6月10日 香港