2019邵逸夫生命科学与医学奖颁予玛丽亚 • 杰辛 (Maria Jasin),以表彰她证明脱氧核醣核酸中定点双链断裂会刺激哺乳动物细胞的基因重组。这项开创性工作奠定了并直接引至能编辑哺乳动物基因特定位置的工具的产生。玛丽亚 • 杰辛是美国纪念斯隆凯特琳癌症中心成员和美国康奈尔大学威尔康奈尔医科研究生院教授。

我们正处于快有能力使用精确的基因编辑工具去改变地球上近乎所有生物的基因组的时刻。在不久的将来,将可能通过在染色体精确位置引发特定的改变来治疗人类和动物的遗传病,又或提高农业生产力。这个革命性的工具称为CRISPR / Cas9,其发展归功于世界各地的研究人员。但这种技术的进步源自玛丽亚 • 杰辛于1994年作出的一项重要的发现,她证明在哺乳动物染色体的定点双链断裂,可以通过重组和染色体末端连接两种不同的正常细胞过程来修复 。

人类的染色体经常因为脱氧核醣核酸的损伤而发生断裂。修复这些断裂,对维持基因组完整性以及预防可能导致癌症的基因突变都非常重要。所有细胞都有能力去修复这种断裂,从而恢复基因组的连贯性而不会引起突变,这个过程称为同源重组。另一种重组过程称为非同源末端连接。这个方法通常会引致基因突变,因此,只会在不可能进行同源重组时才被细胞所使用。玛丽亚 • 杰辛是利用遗传和物理方法去分析人类细胞基因重组的先驱,她是第一位科学家直接证明同源重组和非同源末端连接对修复染色体断裂的重要性。她的发现对正常细胞功能和疾病如癌症等至病原因至关重要。在这项工作的过程中,杰辛证明了染色体断裂大大增加断裂部位发生重组的频率。这项重大发现为利用定点核酸酶去有效地修复哺乳动物基因组的技术打好基础,目前这种方法被广泛应用于基因治疗和基础研究上。

杰辛于1994年进行的开创性工作,是她的实验室发明了一种巧妙的方法,在老鼠的基因组中制造双链断裂。她使用了一种来自酵母的特殊核酸酶,该酶拥有18个已经清楚鉴定而又独特的核苷酸长的脱氧核醣核酸识别序列。利用基因工程方法将这个酵母酶的基因插入老鼠染色体,与此同时把一个通常不存在任何老鼠染色体的伴随识别序列插入到另一个能够利用功能的存在或丧失来量度的老鼠基因中。当酵母酶切割出识别序列时,除非细胞通过正常的修复过程去修补损伤,否则老鼠的基因将失去其功能。

杰辛使用这种技术进行了第一次特别的基因组编辑,最重要的是, 她发现在哺乳动物细胞基因组中引入定点双链断裂,会在断裂的位置产生靶向引入1000倍的同源片段。这项开创性的工作为基因编辑往后的研究奠定了基础,因为我们现在清楚知道双链断裂是同源重组中的基因靶向最为关键的一步。

杰辛的发现对高特异性的核酸酶,如锌指核酸内切酶 (Zinc fingers)、类转录激活因子效应核酸酶 (TALEN)和成簇的规律间隔的短回文重复序列 (CRISPR)的往后研究打好了基础,目前,这些核酸酶多应用于基因组的修改。这些方法都是新颖的,将酶和双链断裂插入脱氧核醣核酸的方法仍在不断改进。尽管如此,它们全都依赖杰辛所发现利用双链脱氧核醣核酸断裂来刺激同源重组,以及插入脱氧核醣核酸裂解酶来进行精确的断裂。她在1994年发表那份有远见的论文中谦虚地总结:「这些方法可促成创造靶向基因位点上细微的遗传改变」。

杰辛在她的实验室开发并使用的方法,现已在世界各地广泛应用,她还发现两种主要的家族性乳腺/卵巢肿瘤抑制基因BRCA1和BRCA2,都是同源重组过程中所需,这发现解释了两种基因中如任何一种丢失,都会增加致癌基因改变的频率(注:2018年邵逸夫生命科学与医学奖颁予玛莉-克莱尔 • 金表彰她所发现乳腺癌中的BRCA1和BRCA2基因)。这些结果的重要性不能轻视,并且它们正被用于治疗乳腺癌、卵巢癌和其他带有BRCA1和BRCA2突变癌症,以及可能带有其他同源重组基因突变的癌症的新疗法。

玛丽亚 • 杰辛 (Maria Jasin)的研究有助于规范地观察细胞如何能在染色体断裂的情况下仍能存活,这对于所有细胞的生命至为重要。同样重要的是,她的见解为今时今日的基因组编辑革命铺平了道路。
 

邵逸夫生命科学与医学奖遴选委员会
(译自英文原稿)


2019年5月21日   香港  (修正版)