世界充滿可致命的微生物,人類得以生存,免疫系統的作用至為關鍵。這個系統有兩個主要部分:其一是為人熟知的「適應性」免疫系統,由人體曾經所受的感染或有效的疫苗啟動,人體再受相同的微生物入侵時,系統即起作用。另一種是先天性免疫系統,在進化過程中歷史早得多,但較為無聞。人體受到感染即馬上起作用,出現發炎反應。兩個系統對人類的生存都舉足輕重。嬰兒初生時若欠缺有效的適應性免疫系統,例如患有嚴重複合性免疫缺乏症,必須採取非常步驟,如進行骨髓移植手術,方可生存。欠缺正常運作的先天性免疫系統也可致命,先天性免疫系統主要部分發生突變的患者會反復出現嚴重感染,即是一例。

三位科學家獲得2011年度邵逸夫生命科學與醫學獎:法國斯特拉斯堡大學教授朱爾斯.霍夫曼 (Jules A Hoffman)、耶魯大學大衛.華萊士免疫學講座教授魯斯蘭.麥哲托夫(Ruslan M Medzhitov)和斯克利普斯研究院遺傳學學系主任布魯斯.比尤特勒 (Bruce A Beutler)。三位科學家的開創性研究確定了先天性免疫系統的機制,也為其他人大量的研究工作打開局面,取得進展之大固不待言,而且可以預期研究成果將可應用,將有助提高免疫系統的整體機能。

這一切始於朱爾斯.霍夫曼,他意識到果蠅 (Drosophila melanogaster) 的研究是關鍵的,可以解開先天免疫力的秘密。事實也如此。因為先天性免疫系統在進化上已發展久遠,而適應性免疫力則只見諸脊椎動物。相對於人類及其他哺乳類動物如老鼠,果蠅體內令免疫力失效的突變基因唾手可得,亦較容易分析。霍夫曼發現,果蠅遏止防護性免疫力的突變基因,對名為烟曲霉 (Aspergillus fumagatus) 的真菌有反應。正常的反應是因為產生了抗真菌肽 (Drosomycin)。霍夫曼分析果蠅出現突變時阻礙抗真菌免疫力的基因,證實受感染果蠅的抗真菌肽全賴某種特別分子的活動才可以製造出來,這種分子稱為 Dif (Dorsal related immune factor)。這一項研究結果意義重大,因為Dif所屬的系統,與啟動人體發炎機制的主要系統極有關連。而更重要的是,霍夫曼證實了 Dif 的活動受一種稱為 Toll 的分子所控制,這種分子存在於細胞表面,可偵測病原體。有趣的是,人們早已知道
Toll對確定果蠅胚胎的定向影響很大,但在先天性免疫能力上也起作用,卻完全是意料之外。這個發現立刻引起研究人類及實驗動物的先天性免疫反應的科學家的注意。

魯斯蘭.麥哲托夫和他當時的研究導師查理.簡韋 (Charles A. Janeway, Jr) (已故) 認為人體可能也有相似的系統,會促使先天性免疫系統作出反應。事實上,簡韋之前曾經推斷,先天性免疫系統的細胞應該是透過普遍性的機制來偵測或「感覺」病原體。麥哲托夫和簡韋於是著手研究人類可有與果蠅 Toll 相類的分子。他們搜索人類基因數據庫,找到Toll的人類同源染色體,這種染色體現在稱為 Toll 樣受體 (Toll-like receptor, TLR)。霍夫曼的報告發表不到一年,麥哲托夫證實了如果把某種血細胞表面的 TLR 分子聚合,會令細胞製造連串有效的分子 (細胞因子),足以引起發炎反應,並把細胞激活,以助消滅病原體。

不過,TLR究竟「感覺」些甚麼,仍然有待解釋。那就是說,TLR如何「知道」有可能入侵的微生物存在?布魯斯.比尤特勒的主要貢獻是證明 TLR 可識別已知能刺激發炎反應的特別分子。他一直做的研究,是老鼠細胞對強效細菌產物內毒素脂多糖 (lipopolysaccharide, LPS) 的反應。LPS是一類重要細菌的外層包膜的組成部分,已知能令受感染的人體產生發炎反應。實驗證明,LPS 令人類及老鼠的先天性免疫系統細胞製造數種促炎症因子,若產量非常大的話,會造成致命性休克綜合症狀 (內毒素休克)。比尤特勒利用手上研究所得,即是某種老鼠因為只有一次突變而對 LPS 沒有反應,以找出先天性免疫系統細胞用來識別 LPS 的分子。1990年代初,要確定哪一個基因是突變體是非常艱巨的工作,但比尤特勒努力不懈,進行了精確的實驗,確認了那個突變的基因,證實它正正就是麥哲托夫和簡韋在人類基因數據庫內找到的基因。這個基因現在名為 TLR4。比尤特勒的研究指出,TLR在生理上是人類及其他脊椎動物的先天性免疫系統的重要活化劑,亦確定了一種已知的先天性免疫系統細菌活化劑 LPS 是由 TLR4 識別到的。這亦釐定了一個範例,就是一般細菌產物,以及其後來的連病毒和寄生產物,被 TLR 及其他免疫系統感覺器識別得到,然後啟動先天性免疫系統。

霍夫曼、麥哲托夫和比尤特勒三位科學家的關鍵性研究,為先天性免疫系統的病原體識別/反應模式奠定原理。他們的工作打開了閘門,大量研究如潮湧至,隨之而來的還有對TLR的深入及精確的認識,了解到這種微生物感應器具有先天性抗病原體能力。他們的貢獻導致進一步的研究,勾勒了其他微生物感覺器的存在,這些感覺器可在那些把微生物感覺與發炎反應及消滅病原體協調的細胞之內找得到。三位的整體研究革新了我們對先天性免疫系統的認識,為研發藥物和新疫苗提供了目標。



邵逸夫生命科學與醫學獎遴選委員會
(譯自英文原稿)


2011年6月7日 香港